一、实验的必要性及实用性

1.学科发展的需要

临床药代动力学（Clinicalpharmacokinetics）是基于药动力学原理，定量描述人体对药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的动态变化规律，阐明机体内在因素和外在因素（药物剂型、给药方式、食物、合并用药等）与药动及药效之间的相互关系，并应用于药物的临床评价与合理使用中的一门综合应用性学科。

临床药代动力学对于临床用药、新药设计等各方面的应用都有着重大的理论和实践意义。临床药代动力学研究内容包括药物剂量-暴露-效应研究、疾病对药动学过程的影响研究、药物相互作用对药物体内过程影响研究、药物代谢酶及代谢产物研究、新药化合物的临床药代动力学研究、生物等效性评估等等。药物的临床药代动力学研究能够帮助了解药物的体内浓度动态变化规律，了解药物的浓度和疗效与毒性的关系，为药物临床使用方案的调整提供实践的基础；对于特定结构化合物的药动学研究也能够指导先导化合物的设计以及结构修饰，为药物的研发提供了理论依据。

临床药代动力学学科特点在于注重与临床的相关性以及实际运用，是临床药学的核心课程。近年来临床药学迅速发展、临床药师职能不断拓展，药学服务也从以药物为中心向以患者为中心转变。临床药代动力学专业技术的发展和应用能够切实地帮助临床工作者将科学研究与临床充分整合，进一步帮助提升药物治疗方案的有效性与安全性，提升药学服务的质量，提高临床药物治疗水平。

2.行业发展的需要

生理药代动力学(Physiologicallybasedpharmacokinetic,PBPK)模型的提出最早可追溯至20世纪60年代，但受限于药代动力学、生理学以及计算机等学科和技术的发展，PBPK模型仅仅是作为一种概念出现，并未受到广泛的应用。自21世纪以来，得益于相关学科以及计算机技术的发展，人体以及实验动物的生理信息逐渐完善，药物体内处置过程基本阐明，高性能计算机技术得到普及，为PBPK模型的建立和应用奠定了坚实的基础。因此，自21世纪以来PBPK模型发展迅速，成为支持药物开发和应用的一个有力工具广泛应用于药物开发的整个过程。例如，在药物筛选阶段，基于药物理化性质和体外数据可筛选出具有较好吸收和消除特征的药物；在临床前药代动力学研究过程中，通过体内药代动力学数据可对模型参数进行调整以优化模型，优化后的模型可通过种属间比放用于临床起始剂量的预测；在临床药代动力学试验完成后，对模型进行优化后还可调整生理参数用于预测不同人群的药代动力学。在PBPK模型发展过程中也涌现了一批商业化 的PBPK研究平台，如Simcyp®, GastroPlus®, PK-Sim®等。这些PBPK研究平台通 过内置不同种属、不同人群的生理信息以及建立友好的用户界面使得PBPK模型的应用门槛大大降低，用户输入待研究药物的理化性质以及体外实验获得的药物处置信息即可预测药物在体内的处置过程。 PBPK 平台的建立和广泛使用使得 PBPK模型真正参与进入药物的研发与监管过程。此外，在 PBPK研究平台的广泛应用中，这些商业化的平台自身不断完善用户界面、使用功能和知识整合能力以提高用户体验。这种良性互动使得PBPK模型在药物研发与监管中的应用价值进一步得到体现， 因此PBPK模型迅速完成从基础研究到应用的“工业化”转变，极大地推动了PBPK模型在药物开发与监管中的应用。

3.实验教学必要性

PBPK模型是通过数学模型仿真模拟的方法，结合人体生理及药物自身特点，从机理上定量描述药物吸收、分布、代谢以及排泄等药物处置过程，预测机体在血液和器官组织中药物浓度的经时变化。PBPK模型采用真实的组织器官作 为房室，组织真实的体积和血流速率则作为房室的体积以及房室间药物交换的速率。其次，PBPK模型中每个房室的结构则是机制驱动的，在深入研究药物体内 处置过程后采用“自下而上”的方法构建的，在建立的PBPK模型中代入机体的系统特征参数以及药物处置相关参数可直接预测药物在血浆和器官组织中的经时过程。本课程运用虚拟仿真的方法，学生自定义的虚拟人群通过蒙特卡洛随机生成具有随机性的虚拟人群，最大程度的还原了临床的真实随机情况，同时利用人机交互、计算机，数字动画（CG）等方式，将临床试验全过程中的视觉、听觉等融为一体，让学生以直观的以角色扮演的形式参与到整个实验过程中，促进学生对关键知识学习理解。本项目所选用的硝苯地平的PBPK 已经在申请人的两篇

SCI论文得到了很好的构建和充分验证。（1）Investigating the interaction between nifedipine- and ritonavir-containing antiviral regimens: a physiologically-based pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis.Niu W,Li S, Jin S, Lin X,Zhang M,CaiW,JiaoZ,XiangX(通讯作者).BrJ Clin Pharmacol. 2021 Jul;87(7):2790-2806.（2）Application of physiologically-based pharmacokinetic/pharmacodynamic models to evaluate the interaction between nifedipine andapatinib.LiuH,YuY, Liu L, Wang C, Guo N, Wang X, Xiang X(通讯作者), HanB.Front Pharmacol. 2022 Aug 26;13:970539.

目前传统教学面临以下困境：

3.1实验成本高昂

目前学校的临床药代动力学课程仅限于课堂的理论教学，未开展相应的实验教学。这是因为临床药代动力学试验涉及聘请专业医护人员及操作仪器及设备的技术专员、满足药品及临床收集的样本特定的存储及运输条件、购买专业的分析仪器等的高昂花费，每个过程少则花费几十万元，多则几百万元，因此基本没有可能通过临床试验开展实验教学，有必要采用一些先进的数学建模技术来替代此类人体研究，例如临床药代动力学研究中应用越来越多的生理药代动力学建模技术。

3.2实验周期过长难以运行

启动一项临床试验需经过多个阶段：（1）临床试验启动前的准备工作，即前期临床前研究、人体试验方案撰写与讨论、严格的伦理审查流程、获批后的临床试验启动会等，（2）临床试验启动后的工作，即临床试验受试者招募、样本采集与储存运输、样本检测与分析、实时安全性监测等，每个阶段往往需要很长时间。学生难以在一学期的课程中完整地参与临床药代动力学试验的所有环节，也很难在短时间内取得有意义的结果。然而，通过虚拟模拟实验，可以很快地收集和分析数据，从而实现更快的反馈和迭代。这使得学生可以在更短的时间内完成更多的实验，使他们能够更好地理解主题。

3.3实验过程庞大复杂

临床药代动力学试验的过程非常庞大和复杂，过程涉及的多个阶段，包括药物的研发、临床前实验、临床试验和上市后监测等，都需要精心设计和严格执行，以确保结果的可靠性和准确性。这些因素使得临床试验无法在教学实验中直接开展。

3.4实验环境要求苛刻

临床试验作为教学实验，对实验环境的要求也十分严格。临床试验必须在医院专门经过国家验证的一期临床研究病房开展，要求必须符合临床试验的标准和要求。一方面，实验场所需要满足一定的卫生、安全和隔离要求，以确保试验结果的准确性和有效性。另一方面，实验场所还必须配备相应的设备、药品和人员，

以满足试验过程中的需求。同时，由于临床试验涉及人体，因此在实验过程中还需要遵守严格的伦理和法律要求，保护被试者的权益和安全。这些要求使得临床试验作为教学实验的难度和复杂度大大增加，同时也限制了其在教学实验中的应用。

3.5学生被动学习

传统的临床药动力学课程是教师教授相关理论知识，学生被动接受，很难真正体会并充分理解药代动力学研究的实际挑战。临床药动学仿真实验教学做到了理论知识和实际应用相结合，让学生能够通过实际操作来理解和掌握知识。在虚拟仿真实验中，学生能够自主选择实验参数、观察实验结果、分析数据，从而主

动学习、自主思考，提高了学生的学习兴趣和积极性。

本虚拟仿真实验从以下几个方面克服了上述不足：

1.临床药代动力学仿真实验教学来替代昂贵且基本没有可能开展的临床药代动力学实验。

2. 临床药代动力学虚拟仿真实验周期短， 且由于不需要使用物理资源或临床试验，学生可以多次重复实验，得到充足的练习和提高技能的机会。

3.临床药代动力学仿真实验教学弥补了在学校教学当中无法开展临床试验的不足，完善实验教学方法和体系，为学生提供一个可行、方便和可控的虚拟环境来实验临床药代动力学试验中的不同变量，并探索外在和内在因素对药物体内过程的影响。

4.基于蒙特卡洛方法的仿真实验最大程度模拟真实情况，生成虚拟人群的人口学信息有随机性，可体现真实人群特点。学生可以自定义虚拟人群参数特性，通过蒙特卡洛随机生成PK数据。

5.解决了临床试验对实验环境要求苛刻的难题。临床药代动力学仿真实验教学不需要严格的实验环境，只需要在计算机上进行仿真实验即可。仿真实验不受实验环境、人员操作变异等影响，实验结果稳定。

6.有效改善学生被动学习的问题。临床药代动力学仿真实验教学利用人机交互、计算机，数字动画（CG）等方式，将临床试验全过程中的视觉、听觉等融为一体，让学生以直观的以角色扮演的形式参与到整个实验过程中，促进学生对关键知识学习理解，做到了理论知识和实际应用相结合，让学生能够通过实际操作来理解和掌握知识。在虚拟仿真实验中，学生能够自主选择实验参数、观察实验结果、分析数据，从而主动学习、自主思考，提高了学生的学习兴趣和积极性。

二、教学设计的合理性

1.认知实验教学

从认知实验教学的角度来看，本虚拟仿真实验通过PBPK模型技术模拟药物在人体内的ADME过程，让学生更好地理解药物的作用机制和药效学原理。同时，该实验可以模拟不同的药物制剂和给药方案，让学生能够评估不同的药物给药策略对药物行为的影响，从而培养学生的应用能力和职业素养。

2.实践实验教学

从实践实验教学的角度来看，本虚拟仿真实验为学生提供了一个安全和可控的环境来实验临床药代动力学试验中的不同变量对体内过程的影响。学生可以在虚拟环境中通过实验输出结果体验并探索选择对药物行为的影响，从而培养学生的实践技能和创新思维能力。此外，虚拟实验系统可以模拟各种药物制剂和给药方案，让学生能够在实践中更好地掌握药物的ADME过程。

3.探究实验教学

本虚拟仿真实验可以让学生通过对虚拟环境中的不同药物剂型、给药策略和实际临床案例等场景的仿真模拟和决策，探究药物在人体内的药代动力学行为。蒙特卡洛方法随机方法让学生了解并模拟真实情况，通过探究实验教学，学生可以更深入地了解药物在真实人体内的行为规律，从而更好地应用该知识于临床实践中。

3-2实验教学目标（实验后应该达到的知识、能力水平）

1. 知识目标： 完成本实验课程后，学生应能正确描述药物在体内的药代动力学过程、解释不同的化学特征与药物的理化性质之间的关系、将药物的理化和生物药剂学性质与生物过程联系起来解释药物的体内过程、描述药物代谢酶与转运体对药物的药代动力学的贡献。

2. 能力目标： 完成本实验课程后，学生应有能力使用药物理化参数和体外数据构建化合物模型、使用PBPK模型模拟药物在人体内的ADME行为、评估药物剂型、给药策略、不同人群等因素对药代动力学特征的影响。

3. 情感目标： 培养学生应有的职业当担， 帮助学生建立高尚的人文医学科研观念、培养学生的团队合作意识，强化交流否同能力、提高学生对于科学实验的认真态度和严谨思维等。

4. 思政目标： 通过中国虚拟人群和欧美人群比较， 让学生明白不同人种的差异，理解中国人的新药研发为什么一定要牢牢掌握在中国人手中。也让学生认识到生理药代动力学软件目前还属于卡脖子技术，鼓励同学们奋发图强，开发中国自主产权生理药代动力学软件，超越西方发达国家